細(xì)數(shù)肝癌的五大基因

肝癌的發(fā)生率在全球所有腫瘤中占第6位，病死率占第4位。而中國(guó)作為乙肝大國(guó)，肝癌發(fā)病率一直位居全球第一。過(guò)往的研究表明，肝癌的發(fā)生和發(fā)展與個(gè)體間基因的遺傳多態(tài)性密切相關(guān)，今天我們就帶領(lǐng)大家來(lái)好好認(rèn)識(shí)和解讀5種與肝癌易感性相關(guān)的主要基因。

1.CYP1A1基因（細(xì)胞色素P4501A1基因）

定位于15q22，長(zhǎng)度6.3kb，含7個(gè)外顯子，6個(gè)內(nèi)含子。對(duì)肝癌患者和健康人群的CYP1A1基因進(jìn)行對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)以下兩種位點(diǎn)突變頻率最高：1、CYP1A1基因的3端非編碼區(qū)的多聚A位點(diǎn)下游第264位堿基T→C突變；2、CYP1A1基因第7外顯子第4889堿基A→G突變。攜帶以上兩種突變型基因的個(gè)體患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增高。

CYP1A基因編碼的蛋白酶可參與致癌物如亞硝胺和苯比芘的代謝解毒作用，當(dāng)基因發(fā)生突變后，編碼的蛋白酶解毒能力下降，從而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生率增加。同時(shí)，也有研究顯示，CYP1A1基因第462位點(diǎn)突變可以明顯增加吸煙人群患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2.p53（廣譜抑癌基因）

定位于17q13.1，長(zhǎng)度16-20kb，包括11個(gè)外顯子，10個(gè)內(nèi)含子。p53基因是目前研究發(fā)現(xiàn)的與腫瘤最為密切的一種抑癌基因，在一半以上的人類腫瘤組織中均能檢測(cè)到p53的突變。在肝癌中，p53突變主要發(fā)生在第7外顯子的249位密碼子第3號(hào)堿基G→T突變。此外，p53基因也存在第8外顯子273位密碼子第1號(hào)堿基C→T突變。發(fā)生這兩種突變的人群患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

p53基因所編碼的P53蛋白，主要參與細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)節(jié)，對(duì)受損的細(xì)胞或者過(guò)度繁殖的細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，從而啟動(dòng)人體的修復(fù)機(jī)制，如果生長(zhǎng)無(wú)法抑制，或者修復(fù)無(wú)法達(dá)到，則誘導(dǎo)它死亡。p53基因突變后，不但不能抑制細(xì)胞的非正常繁殖，還會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和生長(zhǎng)，從而顯著增加了肝癌的易感性。

3.NQO1基因[NAD(P)H:醌氧化還原酶基因]

定位于16q22，長(zhǎng)度20kb，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成。NQO1基因的突變主要表現(xiàn)在cDNA609位點(diǎn)，當(dāng)出現(xiàn)堿基C→T突變后，其編碼蛋白質(zhì)的第187位脯氨酸變成絲氨酸，致使該酶失去對(duì)抗醌及其衍生物毒性的作用，增加肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

NQO1基因編碼的蛋白酶對(duì)醌類化合物、硝基芳烴化合物、雜環(huán)胺類等都有解毒作用。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，NQO1基因還可以對(duì)P53蛋白起到輔助作用，從而能夠修復(fù)受損的細(xì)胞，或讓其發(fā)生凋亡，阻止細(xì)胞的癌變。另外有研究顯示，NQO1突變基因可增加吸煙者罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

4.ALDH2基因（乙醛脫氫酶2基因）

定位于12q24.2，長(zhǎng)度4.34kb，包含15個(gè)外顯子，14個(gè)內(nèi)含子。ALDH2基因突變多表現(xiàn)為G1510A位點(diǎn)的G→A突變，致使氨基酸序列第487位上的谷氨酸被賴氨酸所替換。

ALDH2基因突變會(huì)導(dǎo)致乙醛脫氫酶活性降低，致使酒精代謝產(chǎn)物乙醛在體內(nèi)過(guò)度聚集，而乙醛濃度的升高最終可增加肝細(xì)胞癌變的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示大量飲酒能顯著增加ALDH2變異基因型者患肝癌的危險(xiǎn)性。除此之外，ALDH2基因同時(shí)參與ERK1/2、MAPK等細(xì)胞通路的調(diào)節(jié)，從而殲降低肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

5.EPHX1基因（環(huán)氧化物水解酶基因）

定位于1q42.1，長(zhǎng)度35.48kb，包含9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，編碼微粒體環(huán)氧化物水解酶。

EPHX1基因與肝癌易感性最重要的突變位點(diǎn)有兩個(gè)：1、EPHX1基因上第3外顯子第337位發(fā)生Ｔ→Ｃ突變，使氨基酸序列113位的酪氨酸被組氨酸取代，此種突變會(huì)導(dǎo)致酶活性的下降；2、第4外顯子第415位的A→G突變，該突變使氨基酸序列139位的組氨酸被精氨酸取代，但這一突變可使水解酶活性升高，致使肝臟對(duì)致癌物的代謝能力增強(qiáng)。

EPHX1編碼的微粒體環(huán)氧化物水解酶活性的減弱，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)苯并芘、二甲基亞硝胺等物質(zhì)的代謝解毒能力下降，過(guò)多的環(huán)氧化物在機(jī)體內(nèi)可與細(xì)胞內(nèi)的DNA結(jié)合，造成DNA單鏈斷裂和堿基變位，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)增加。另外研究發(fā)現(xiàn)，EPHX1突變可增加吸煙者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

相信隨著新一代大規(guī)模測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，基因與肝癌的關(guān)系將會(huì)得到不斷研究和摸索，肝癌發(fā)生的病因?qū)W機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步被挖掘，為日后的個(gè)體化診斷和治療提供依據(jù)強(qiáng)有力的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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