免疫治療是近年來新興的治療方式。伴隨著免疫藥物的出現(xiàn)，顯著延長了晚期皮膚黑色素瘤患者的長期生存時(shí)間。那么，患者常用的免疫治療方案有哪些?療效如何呢?

干擾素

干擾素是一種能夠起到免疫調(diào)節(jié)作用的糖蛋白，能夠改善惡性黑色素瘤患者的生存。它在晚期黑色素瘤的治療中，可算得上是“元老”級(jí)別藥物。

目前，大劑量干擾素 α-2b 被我國黑色素瘤診療指南推薦用于高危期(ⅡB-ⅢA期)，和極危期(ⅢB-IV期)患者的術(shù)后輔助治療。

但干擾素治療的不良反應(yīng)較重，除了骨髓抑制、肝損傷等，還可能誘發(fā)自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，醫(yī)生和患者都希望能有比干擾素更有效，但不良反應(yīng)更小的免疫治療。

幸運(yùn)的是，PD-1/PD-L1 單抗和 CTLA-4 單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑問世了。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前已有4個(gè)免疫檢查抑制劑獲得美國 FDA 或我國 NMPA 批準(zhǔn)上市，用于黑色素瘤的治療。這4個(gè)藥分別為：

PD-1單抗：納武利尤單抗(商品名：歐狄沃，俗稱“O藥”)、帕博利珠單抗(商品名：可瑞達(dá)，俗稱“K藥”)、特瑞普利單抗(商品名：拓益)。這3個(gè)藥都已在我國上市。

CTLA-4單抗：Ipilimumab(商品名：Yervoy)。目前未在我國上市。

上述 PD-1 和 CTLA-4 都屬于免疫檢查點(diǎn)。它們相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的“剎車”，能夠阻止免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。而 PD-1/PD-L1 單抗或 CTLA-4 單抗，能夠松開免疫抑制的“剎車”，恢復(fù)人體對(duì)腫瘤的正常免疫。

下面，我們?cè)敿?xì)比較一下這些藥物的療效

可手術(shù)切除的患者

對(duì)于可手術(shù)切除的晚期患者，術(shù)后輔助治療使用納武利尤單抗、帕博利珠單抗或 Ipilimumab 單藥治療，可有效地降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(具體療效詳見表1)。

上述藥物都采用了無復(fù)發(fā)生存率這個(gè)指標(biāo)來評(píng)價(jià)療效，這是因?yàn)榕R床上，醫(yī)生要看一個(gè)藥療效好不好，主要看它能不能延長患者的生存時(shí)間。

但免疫治療有一個(gè)很有趣的現(xiàn)象——在隨訪過程中，到某個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)后，患者的生存率就不再隨著時(shí)間的延長而進(jìn)一步降低，醫(yī)生把這個(gè)現(xiàn)象稱為“拖尾現(xiàn)象”。所以，要等待免疫治療生存數(shù)據(jù)的成熟，需要很長的時(shí)間，還很容易受到其他治療的影響。在此情況下，無復(fù)發(fā)生存(recurrent free survival，RFS)是一個(gè)可用來評(píng)估療效的指標(biāo)。

不可切除的晚期患者

對(duì)于不能手術(shù)、沒有基因突變的晚期患者。目前指南推薦納武利尤單抗±Ipilimumab、帕博利珠單抗用于一線治療，而我國的國產(chǎn)藥特瑞普利單抗適用于二線治療。

這4種藥物單藥治療，患者緩解率波動(dòng)在20%~40%之間。而納武利尤單抗聯(lián)合 Ipilimumab 治療，緩解率可提升至50%~60%，但毒性也更大。

研究顯示，納武利尤單抗3毫克/公斤+Ipilimumab 1毫克/公斤的組合方案安全性最優(yōu)，且療效沒有明顯降低。

但用藥前，需篩選合適的患者

需要注意的是， PD-1/PD-L1 單抗并非對(duì)所有患者都有效，在不經(jīng)篩選的患者中，緩解率并不高。目前能夠用來篩選合適患者的分子標(biāo)志物，包括 PD-L1 表達(dá)及腫瘤突變負(fù)荷(TMB)。其中，國際權(quán)威 NCCN 指南推薦 PD-L1 作為篩選適合 PD-1/PD-L1 單抗患者的指標(biāo)之一。

此外，根據(jù)指南建議，對(duì)于病情進(jìn)展緩慢、無癥狀的 BRAF V600 基因突變型患者，也可以選擇免疫治療而非靶向治療。

腫瘤疫苗

2017年頂級(jí)科學(xué)雜志《Nature》上，來自美國丹娜法伯癌癥研究所、德國緬因茲大學(xué)的2項(xiàng)研究同時(shí)證實(shí)，個(gè)體化定制的腫瘤疫苗，成功治療了晚期黑色素瘤患者。

其中一項(xiàng)研究，接種疫苗的6例患者中，有4例患者的腫瘤完全消失，且無復(fù)發(fā);另一項(xiàng)研究，對(duì)8例術(shù)后無臨床可見手術(shù)殘留的患者接種疫苗后，腫瘤完全消失且無復(fù)發(fā)。

值得注意的是，研究中部分患者接種疫苗后出現(xiàn)病情進(jìn)展，需要再配合 PD-1 單抗治療，才達(dá)到完全緩解。也就是說，單獨(dú)使用某一種治療方法來對(duì)抗腫瘤，或許是不夠的。

不過，腫瘤疫苗的療效，無論是單用還是聯(lián)合，均需要更大規(guī)模的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

還有其他免疫治療嗎?

除了上述治療方案，目前 PD-1/PD-L1 單抗與其他免疫療法聯(lián)合，例如溶瘤病毒和細(xì)胞因子，也是研究熱點(diǎn)。

溶瘤病毒也是一種新型免疫治療方法，它能將 PD-1/PD-L1 單抗治療欠佳的“冷腫瘤”，轉(zhuǎn)化為療效明顯的“熱腫瘤”。研究顯示，溶瘤病毒T-vec聯(lián)合帕博利珠單抗，可使94%的 ⅢB 到 ⅣM1c 期皮膚黑色素瘤患者病灶縮小，其中80%患者病灶消失。

而白介素(IL)-2、白介素-12等細(xì)胞因子，過去也一直用于黑色素瘤的治療。研究發(fā)現(xiàn)，pIL-12聯(lián)合帕博利珠單抗，可使41%患者達(dá)到完全緩解，9%達(dá)到部分緩解。

但上述方案目前還處于研究階段，到真正為臨床所用還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

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