黑色素瘤的發(fā)病與一些基因突變相關(guān)，“大名鼎鼎”BRAF基因就是其中之一，我國(guó)4個(gè)黑色素瘤患者中就有1個(gè)攜帶這一突變。除此之外，還包括 NRAS、MEK1、KIT、CTNNB1 等突變。

不同突變“靶點(diǎn)”的患者，所用靶向藥可大不一樣，因此，在治療之前，我們首先要明確患者到底攜帶了哪種突變，所謂“對(duì)癥下藥”。

　　用藥前，先進(jìn)行基因檢測(cè)
　　目前，國(guó)際權(quán)威 NCCN 指南建議Ⅲ、Ⅳ期皮膚黑色素瘤患者，在治療前先檢測(cè) BRAF 基因。若 BRAF 基因陰性，再進(jìn)一步查其他突變，包括 KIT、NRAS、NTRK 等。
　　而我國(guó)權(quán)威 CSCO 指南建議所有黑色素瘤患者在治療前，都應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。推薦檢測(cè)的基因包括 BRAF、KIT 和 NRAS。

　　怎么檢查?
　　中外指南推薦 PCR 檢測(cè)(全稱(chēng)為聚合酶鏈反應(yīng))，是臨床常用的基因檢測(cè)方法。不過(guò)新型的液體活檢技術(shù)(又稱(chēng)為二代測(cè)序，NGS)，檢測(cè)結(jié)果更為準(zhǔn)確，但價(jià)格也更昂貴。目前國(guó)內(nèi)只有少數(shù)三級(jí)醫(yī)院病理科能夠檢查這些基因。

　　不同基因突變，如何選擇?
　　接下來(lái)就該選擇藥物了，針對(duì)每種突變的靶向藥物也有許多，它們“各有千秋”，適合不同的患者。

　　BRAF 突變

　　可手術(shù)的晚期患者：術(shù)前術(shù)后均可用藥
　　對(duì)于可手術(shù)的Ⅲ期患者，如果基因檢測(cè)提示有 BRAF 突變，目前指南推薦的輔助治療首選方案為達(dá)拉非尼(商品名：Tafinlar，BRAF 抑制劑)+ 曲美替尼(Mekinist，MEK 抑制劑)。
　　可降低患者53%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，和43%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療(干擾素)。且這一方案對(duì)ⅢB~ⅢC期的患者效果最好，但對(duì)于ⅢA期和更早的Ⅱ期患者效果非常有限，可以選擇免疫療法——帕博利珠單抗和特瑞普利單抗(PD-1單抗)作為輔助治療。
　　您可能會(huì)有疑問(wèn)，BRAF 突變?yōu)槭裁催€要用 MEK 抑制劑?因?yàn)?MEK 在 BRAF 基因的下游通路上，屬于同一條信號(hào)通路，若僅抑制了 BRAF 基因，腫瘤細(xì)胞可能激活其下游的 MEK，仍能持續(xù)增殖，只有同時(shí)抑制了突變的 BRAF 和 MEK，才能有效阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
　　除了達(dá)拉非尼和曲美替尼，同類(lèi)的靶向藥物治療組合也都獲得了批準(zhǔn)，包括維羅非尼(商品名：Zelboraf)+考比替尼(商品名：Cotellic)，或 Encorafenib(商品名：Braftovi)+Binimetinib(商品名：Mektovi)。
　　對(duì)于部分可手術(shù)的Ⅲ期和Ⅳ期患者，除了輔助治療，醫(yī)生也可能在術(shù)前先進(jìn)行新輔助治療，縮小腫瘤，增加手術(shù)的成功率。雖然目前還沒(méi)有指南推薦的治療方案，但在研究中，達(dá)拉非尼等靶向藥，或納武利尤單抗等 PD-1 抑制劑，都取得了良好的療效。

　　不可手術(shù)的晚期患者：一線(xiàn)使用靶向藥療效最佳
　　目前，對(duì)于不可手術(shù)的晚期黑色素瘤患者，若有 BRAF 突變，指南推薦的一線(xiàn)治療方案為 BRAF 抑制劑± MEK 抑制劑。具體方案的療效和不良反應(yīng)見(jiàn)下表。
　　對(duì)比上面表格的數(shù)據(jù)，可以看出 Encorafenib+Binimetinib 療效最佳，但這一聯(lián)合方案尚未在中國(guó)開(kāi)展臨床研究，對(duì)國(guó)內(nèi)患者療效還不得而知。而達(dá)拉菲尼和曲美替尼的治療方案，已經(jīng)完成了中國(guó)區(qū)臨床研究，有望今年批準(zhǔn)上市。

　　耐藥了怎么辦?
　　耐藥是 BRAF 靶向藥治療過(guò)程中所面臨的最大問(wèn)題之一。這些藥物平均“有效期”只有5~6個(gè)月，但若聯(lián)合 MEK 抑制劑治療，可使效果更為持久。但仍有一部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥。不過(guò)有研究提示，達(dá)拉非尼+曲美替尼治療后出現(xiàn)耐藥的患者，在停藥≥12周后重新用這一方案，有32%患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解，40%患者病情維持穩(wěn)定。

　　KIT 突變
　　除了 BRAF 突變，針對(duì) KIT 突變，也有了有效的靶向藥——伊馬替尼(商品名：格列衛(wèi))和尼洛替尼(商品名：達(dá)希納)。KIT 突變發(fā)生率較低，為2.6%，可見(jiàn)于粘膜、肢端或慢性日曬損傷型黑色素瘤。
　　伊馬替尼作為一線(xiàn)治療可使患者的客觀(guān)緩解率達(dá)54%[12];而尼洛替尼治療，患者客觀(guān)緩解率為26%，48%的患者疾病穩(wěn)定，無(wú)進(jìn)展生存為4.2個(gè)月，總生存時(shí)間為18個(gè)月?？梢?jiàn)這兩個(gè)藥療效相差不大，對(duì)于晚期不可手術(shù)的患者，否可選擇。

　　抗血管生成類(lèi)靶向藥
　　血管內(nèi)皮抑素、貝伐珠單抗、索拉非尼和舒尼替尼等，都屬于抗血管生成類(lèi)靶向藥，它們能夠針對(duì)血管生成的某些關(guān)鍵靶點(diǎn)發(fā)揮作用，阻斷腫瘤的血供。目前指南主要推薦將其與化療或免疫治療結(jié)合。

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