慢性HCV感染是肝癌的重要危險(xiǎn)因素。服用直接抗病毒藥物（DAA）獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，可以減少但不能消除丙型肝炎發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，在晚期肝硬化患者中這種風(fēng)險(xiǎn)更高。在患者和人源化肝臟小鼠中，研究者觀察了HCV引起的表觀遺傳學(xué)改變，這種改變可能會(huì)影響丙型肝炎患者在直接抗病毒治療后罹患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

在歐洲和日本收集6例無(wú)HCV感染（對(duì)照）、18例慢性HCV感染、8例DAA治愈的慢性HCV感染、13例干擾素治愈的慢性HCV感染、4例慢性HBV感染和7例非酒精性脂肪性肝炎患者，對(duì)這些患者的肝組織進(jìn)行了全基因組序列分析。對(duì)HCV引起的表觀遺傳改變和其他肝病病因相關(guān)的改變進(jìn)行比較分析。UPA/SCID小鼠移植人肝細(xì)胞，建立人源化肝臟小鼠，注射HCV感染患者血清樣品，給予DAA根除病毒。與肝癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的通路通過(guò)整合通路分析被確定，并在8例服用DAA獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者的肝癌組織的配對(duì)分析中得到了驗(yàn)證。

研究者發(fā)現(xiàn)，慢性HCV感染可引起H3K27ac的基因組特異性改變，這組基因與mRNAs和蛋白質(zhì)的表達(dá)變化有關(guān)。在DAA或干擾素治療獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后，這種基因改變是持續(xù)存在的。對(duì)人源化肝臟小鼠和患者的肝組織的整合通路分析表明，HCV引起的表觀遺傳改變與肝癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。計(jì)算分析表明，鞘氨醇激酶（SPHK）1的表達(dá)增加與肝癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在一組獨(dú)立的HCV相關(guān)肝硬化患者(n=216)中驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)，其中21例患者達(dá)到了病毒學(xué)清除。

通過(guò)對(duì)DAA治療持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和無(wú)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答患者的肝組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)了與肝癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的表觀遺傳和基因表達(dá)的改變，這些改變可能是預(yù)防丙型肝炎患者抗病毒治療后罹患肝癌的靶點(diǎn)。

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