從2012年至今，CAR-T免疫療法一次又一次地上演“醫(yī)療奇跡”。全球超過25個研究中心證實了CAR-T在治療白血病、淋巴瘤等疾病方面的“實力”。當我們?yōu)檫@一革命性突破歡欣鼓舞時，還得冷靜地看到沒有一項技術是完美的，CAR-T亦是如此，它帶來的細胞因子風暴和神經毒性等副作用值得關注。

近日，北京大學腫瘤醫(yī)院朱軍教授與南加州大學陳思毅教授合作找到了讓CAR-T免疫療法變得更為安全的方法，這一研究有望突破CAR-T的治療瓶頸。研究結果發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。

DOI: 10.1038/s41591-019-0421-7

明星抗癌療法——CAR-T

CAR-T療法是利用患者自身的免疫系統(tǒng)消滅癌癥的免疫療法。簡單來說，它就是對從患者血液中收集T細胞進行基因工程改造，在它們表面表達嵌合抗原受體（CAR）。然后將改變的T細胞重新注入患者體內，改造后的細胞新受體就會像是安裝了雷達系統(tǒng)，能夠引導T細胞鎖定和消滅腫瘤細胞。

圖片來源：Caron A. Jacobson and Jerome Ritz [Public domain]

盡管CAR-T療法給一些癌癥患者帶來了新的希望，但是如今獲得FDA批準的CAR-T療法僅有兩種。究其根源，CAR-T療法的設計和開發(fā)需要克服三大挑戰(zhàn)：缺少理想的腫瘤抗原作為靶點、腫瘤介導的免疫抑制和CAR-T療法的嚴重毒副作用。

CAR-T療法常常會產生嚴重的副作用，其中一些甚至會危及生命。當CAR-T細胞快速增殖時，會釋放出大量被稱之為“細胞因子”的物質，嚴重的“細胞因子”釋放綜合征可能會導致多器官損害和腦腫脹，甚至會危及生命。

改良版CAR-T更安全有效

為了降低CAR-T療法的毒副作用，在最新的研究中，研究人員對首款獲批的CAR-T療法中的“嵌合抗原受體”進行了改良，讓CAR-T療法既能維持療效，又增強安全性，減少細胞因子的釋放。

研究人員們對于嵌合抗原受體部分的不同設計（圖片來源：參考資料[2]）

南加州大學諾里斯綜合癌癥中心的陳思毅教授說：“這是一個重大的進步。我們已經有了一種新的CAR分子——CD19-BBz（86），它在殺死癌細胞方面同樣有效，但它的工作速度更慢，毒性更小?！?/p>

具體來說，研究招募了26名患有淋巴瘤的志愿者，其中25名淋巴瘤患者在接受之前治療后又復發(fā)了，經過改良版的CAR-T療法治療，患者并沒有產生非常嚴重的副作用。盡管該研究的目的不是有效性而是安全性，但在接受最高劑量的11名患者中，有6人達到完全緩解，2人達到部分緩解，這表明這款經過改良的CAR-T療法，療效沒有打折扣。

六名患者接受CAR-T細胞治療前后的掃描結果顯示，病情持續(xù)完全緩解。紅色箭頭表示淋巴瘤的部位。

更加讓人欣慰的是在安全性上，改良版的CAR-T療法可謂是令人振奮。在25名患者中，沒有一位患者出現(xiàn)1級以上的細胞因子風暴。此外，沒有任何一位患者出現(xiàn)神經毒性（CAR-T療法的另一個常見副作用）。與現(xiàn)有獲批的CAR-T療法一對比（超過一半患者受細胞因子風暴困擾，約四分之一患者有神經毒性），改良版療法更為安全。

陳思毅教授表示：“改良的CAR-T細胞在患者體內增殖并分化為記憶細胞，從而產生有效且持久的抗腫瘤作用而不會引起神經毒性。神經毒性目前是使用CAR-T細胞治療的最大障礙。我希望有一天這種更安全的CAR-T細胞治療可以在門診患者中使用?！?/p>

由于該研究樣本容量少，研究人員下一步打算是進行多中心II期試驗，在更大的患者群體中測試安全性和有效性。

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